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Novedades…

metas-Paso-a-Paso

Pues así, como si nada, ya se nos fue una tercera parte de este año. Este es mi tercer año ya ya fijo en esta ciudad. Y creo que he logrado muchas de las metas que me he trazado. Todavía faltan muchas, pero hay que tener paciencia. Poco a poco estoy creando presencia en el medio. Hace dos años nadie sabía que existía y aun así tuve trabajo. El número de pacientes y de casos va en aumento. Me sorprende como todavía después de tres años todavía hay quienes creen que vivo en otra ciudad, que solo vengo los fines de semana. Pero bueno. Debo ser paciente.

Lo importante es que en este tiempo ya logré identificar los principales problemas de salud de la región y ya sé en que debo enfocarme:

  • Hernias de disco
  • Hemorragia cerebral: llámese hipertensiva o subaracnoidoea
  • Tumores cerebrales

En ese orden. También ya identifiqué lo que la gente prefiere y como le gusta que los abordes al momento de ofrecerle la cirugía. Ya tropecé al momento de cobrar honorarios, es parte del proceso de aprendizaje, estoy aprendiendo eso de hacer “paquetes”, es natural cometer errores. Ya aprendí a trabajar con las compañías de seguros. Sé que en futuro vienen cosas buenas. Es cuestión de ser paciente y no volver a desesperar…

 

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Oligodendroglioma

Oligodendroglioma

Los oligodendrogliomas son tumores supuestamente derivados de los oligodendrocitos y representan un grupo peculiar de tumores cerebrales primarios. Aun cuando es un hecho aceptado que su comportamiento biológico es sensiblemente mejor que el de los astrocitomas, numerosos autores han señalado que en estas neoplasias es difícil encontrar factores clínicos o anatomopatológicos con significado pronóstico, lo que puede deberse en parte a que en la mayor parte de las series recogidas en la literatura se mezclan casos con diferentes peculiaridades histológicas y que han sido tratados con diferentes modalidades terapéuticas.

Historia

Las primeras descripciones de esta entidad anatomopatológica se deben a Río Hortega, quien descubre en 1920, utilizando la técnica del carbonato de plata amoniacal, que dentro de lo que entonces se denominaba “tercer elemento de los centros nerviosos” se podían distinguir dos tipos de células, por una parte lo que hoy conocemos como “microglía” y por otra, unas células que denominó “glía de escasas expansiones o glía interfascicular” y más tarde “oligodendroglía”. Posteriormente se pudo conocer el papel de estas células en la formación de las vainas de mielina y al mismo tiempo se describieron tumores supuestamente derivados de estos elementos y que son los que actualmente conocemos como “oligodendrogliomas”.

La primera descripción clínica de un paciente que padecía un oligodendroglioma fue publicada dentro de la clasificación histórica de gliomas que realizaron Bailey y Cushing en 1926. La primera serie de pacientes que sufrían de un oligodendroglioma, fue publicada 3 años más tarde por Bailey y Bucy, presentando 13 casos en los que correlacionaban las características histopatológicas y el curso clínico.

Clasificación

1. Oligodendroglioma

2. Oligodendroglioma anaplásico.

Epidemiología

Suele presentarse entre la cuarta y quinta décadas de la vida.

Su localización más frecuente es en los lóbulos frontal y temporal.

2,5 % de los tumores cerebrales primarios

Los oligodendrogliomas representan entre un 4% a un 18.8% de todos los tumores neuroepiteliales intracraneales en las distintas series publicadas hasta la década de los 80. La mayor serie de tumores intracraneales se encuentra recogida en el programa del Instituto Nacional del Cáncer de los EE.UU, que recoge la incidencia de tumores cerebrales primarios en los últimos 18 años (1973-1991) y en la cual los oligodendrogliomas representan un 3.47% (762/21.947).

Se puede evidenciar una mayor incidencia entre los 35-55 años y en la población masculina sobre la femenina (3:2). Su topografía más frecuente es a nivel supratentorial , aunque se describen casos de comportamiento particularmente agresivo a nivel infratentorial y excepcionalmente en la médula espinal como casos aislados.

Anatomía Patológica

Los pacientes con oligodendroglioma, suelen presentar una mayor frecuencia de localización del tumor en los lóbulos frontales, seguidos de la localización en los lóbulos parietales, temporales y occipitales.

Aspecto Macroscópico

A pesar de ser tumores infiltrantes, por lo general muestran límites bien definidos, y a ello contribuye su alta densidad celular, lo que hace que el límite con el tejido adyacente sea neto confiriéndoles una falsa apariencia de buena limitación. Es típica la invasión del córtex adyacente, ya que afectan fundamentalmente la sustancia blanca y corteza cerebral adyacente. La consistencia es sólida, aunque pueden presentar áreas de reblandecimiento de aspecto mucoide, e incluso quistificaciones y en un número elevado de casos es posible observar focos de calcificación.

Aspecto Microscópico

La imagen del oligodendroglioma es monótona, con células de núcleo central redondo.

La membrana nuclear es neta y a su alrededor el citoplasma es muy claro y transparente (células en huevo frito) como consecuencia de imbibición de agua durante la fijación del tejido. Esta característica no está siempre presente y cuando se ha congelado previamente la muestra, se pierde y los núcleos se angulan. Con técnicas de impregnación argéntica, las células tumorales son difíciles de teñir, mostrando cuando se consigue (oro sublimado) el típico aspecto de los oligodendrocitos.

Las células se disponen con un patrón de crecimiento sólido, muy próximas entre sí, en el seno de un intersticio escaso formado por fibras de mielina existentes y algunas prolongaciones astrocíticas atrapadas, lo que confiere al tumor el aspecto de un “panal de abejas”. La neoplasia en general crece a modo de sábana amorfa, pero a veces zonas paucicelulares alternan con otras nodulares de mayor densidad. Las mitosis están ausentes o son muy escasas.

Los vasos suelen ser delgados, con ramificaciones en ángulo recto. A veces, la pared vascular es delgada, pudiendo romperse con facilidad y ocasionar focos de hemorragia. Estas hemorragias son relativamente frecuentes y van desde pequeñas extravasaciones hasta grandes focos hemorrágicos.

OligodendrogliomaEs también frecuente observar áreas de degeneración mucoide o quística y existe una particular tendencia en estos tumores a presentar depósitos de calcio, bien en el tejido tumoral, en los vasos tumorales o en la periferia del tumor. En algunos casos existen pequeños focos de necrosis.

Pueden verse en algunos puntos astrocitos reactivos atrapados entre las células tumorales. Estos astrocitos se caracterizan por su citoplasma amplio y rechoncho, con abundantes gliofilamentos y prolongaciones estrelladas finas radiadas. Es característico la invasión del córtex, disponiéndose las células en torno a las neuronas (satelitosis perineuronal), formando acúmulos bajo las meninges (acúmulos subpiales) o en torno a los vasos sanguíneos corticales (agrupaciones perivasculares).

A partir de este patrón “clásico” en algunos tumores se pueden observar algunas variaciones, que afectan fundamentalmente a su arquitectura, a la morfología de sus células o a la vascularización.

Variaciones arquitecturales

En ocasiones las células tumorales adoptan una disposición en empalizada, lo que es poco frecuente. Otras veces se producen cambios microquísticos y en algunos casos las células se agrupan formando “lóbulos” delimitados por vasos sanguíneos.

A veces se identifican células de núcleos hipercromáticos irregulares y otras veces multinucleación sin que ello afecte al comportamiento del tumor.

Existen algunos oligodendrogliomas constituidos por células que presentando el aspecto de los oligodendrocitos, tienen un citoplasma algo más amplio y eosinófilo y que recuerda un tanto al de los astrocitos gemistocíticos. Estas células pueden presentarse en grupos, aisladas o formando la mayor parte del tumor, siendo característica la expresión de PGFA en sus citoplasmas, y por ello se les conoce como oligodendrocitos gliofibrilares. El comportamiento de los oligodendrogliomas con este patrón celular es análogo al de los oligodendrogliomas clásicos.

Variaciones en el patrón vascular

Son fundamentalmente la hialinización de las paredes vasculares, sin afectar al endotelio y la hiperplasia endotelial, de morfología y cuantía muy variable, llegando en algunos casos a formar estructuras glomeruloides, lo que es muy característico de las formas malignas.

Formas mixtas

Una variante la constituyen aquellos oligodendrogliomas en los que se pueden identificar astrocitos fibrosos o protoplasmáticos, gemistocitos e incluso astroblastos o espongioblastos, lo que puede ocurrir en alrededor del 50% de los casos. Estos tumores son considerados en la clasificación de la OMS, bajo el término de “oligodendroglioma con astrocitoma”, conceptuado como un tipo tumoral más, y definiéndose como aquel tumor en el que existe una mezcla bien patente de células oligodendrogliales y astrocitos. Dichos elementos pueden encontrarse entremezclados o en zonas tumorales separadas. Histológicamente corresponden, al igual que el oligodendroglioma bien diferenciado, a un tumor de bajo grado de malignidad.

Oligodendroglioma anaplásico

Existen algunos oligodendrogliomas con patentes signos de anaplasia, detectables en zonas más o menos amplias de la tumoración o incluso en toda ella, denominándoseles en tales circunstancias como oligodendrogliomas anaplásicos o como oligodendrogliomas polimorfos, y su comportamiento es similar al de los tumores de alto grado de malignidad. Dichos signos de anaplasia son de dos tipos, observándose por lo general aislados y rara vez juntos:

a) Pleomorfismo, aumento de densidad celular, presencia de figuras de mitosis típicas y atípicas y formación de células multinucleadas gigantes tumorales, todo ello junto a zonas de clara diferenciación oligodendroglial.

b) Transformaciones celulares intensamente anaplásicas y muy próximas a las del glioblastoma multiforme, con necrosis e hiperplasia endotelial vascular, que hacen muy difícil un diagnóstico diferencial respecto a este último tumor. En estos casos, la identificación de focos de calcificación dentro del tumor pueden facilitar el diagnóstico. Esta transformación puede aparecer de forma primaria, sin embargo es más frecuente que ocurra tras una o dos recidivas. Su comportamiento, pese a todo, no es tan malo como el del glioblastoma.

Las características histológicas del oligodendroglioma anaplásico las podemos resumir en: Elevada densidad celular; Anisonucleosis, conservando no obstante la forma redondeada; Nucleolos prominentes; Elevada tasa miótica; Necrosis; Hiperplasia endotelial vascular.

Actualmente, e independientemente del reconocimiento morfológico de signos de malignidad en el seno del tumor, la demostración inmunohistoquímica del antígeno de proliferación MIB-1 (Ki-67) permite reconocer células con actividad mitótica, aceptándose por lo general que la presencia de un índice de Ki-67 superior al 5% de un oligodendroglioma tiene valor pronóstico de malignidad biológica.

Inmunohistoquimia

No existe ningún marcador específico para los oligodendrogliomas. La proteína gliofibrilar en los oligodendrocitos, tanto normales como tumorales suele ser negativa, excepto en un controvertido tipo celular denominado “oligodendrocito gliofibrilar”. Por el contrario, la Proteína Básica de Mielina (MBP), detectada inmunohistoquímicamente en oligodendrocitos normales, suele teñir de forma muy inconstante el citoplasma de oligodendrocitos tumorales, aunque se suele poner fácilmente de manifiesto en las prolongaciones celulares y, en nuestra experiencia, con mejores resultados sobre tejido previamente tripsinizado.

El IOT-10 (o CD-57) que identifica el antígeno HNK-1 es el marcador más útil, aunque no es específico. El galactocerebrósido se expresa en algunas células. Por último, la anhidrasa carbónica y la proteína básica de mielina tiene una expresión irregular y en un pequeño número de células.

Análisis Genético

– Delecciones en cromosomas 1p y 19q: Predictores positivos de supervivencia y respuesta a

quimioterapia. La pérdida de 1p/19q está fuertemente asociada con el fenotipo oligodendroglial, mientras que los tumores astrocitarios son más propensos a mostrar sobreexpresión de p53. La expresión de p53 y el estado de 1p/19q parecen ser mutuamente excluyentes (Shukla 2009).

– Delecciones en cromosoma 16p:

Predictor de mala evolución y progresión del tumor.

– Delecciones en cromosoma 10q: Sugieren otro diagnóstico.

– Alteraciones enp53 {cromosoma 17p): Mal pronóstico evolutivo.

Clínica

Aunque por su naturaleza son infiltrativos en el parénquima cerebral, existen una gran variedad de situaciones que influenciarán su comportamiento clínico. Pueden infiltrar la corteza cerebral y las leptomeninges, pueden infiltrar grandes zonas de la sustancia blanca, de la sustancia gris profunda y del troncoencéfalo en el contexto de una gliomatosis cerebri, pueden tener una extensión intraventricular obligando a diferenciarlos de los neurocitomas e, incluso, pueden ser multicéntricos.

En la mitad de ellos suele existir un elevado intervalo de tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico. Una convulsión es el signo inicial en el 50% de los pacientes con oligodendroglioma y las convulsiones aparecen en el 85% del curso clínico de los pacientes con este tipo tumoral. Los otros síntomas y signos presentes en estos pacientes son: cefalea (80%), trastornos de funciones superiores (50%), hemiparesia (45%) y papiledema (30%), lo que traduce habitualmente un incremento en la Presión Intracraneal (PIC) consecuencia del retraso en el diagnóstico. Este comportamiento clínico se ha modificado en la última década por la mejora en los métodos diagnósticos y la atención sanitaria primaria, lo que conlleva un cambio en las formas de presentación y tiempo de evolución de los pacientes.

Clásicamente se consideraba que un paciente en edad adulta, con epilepsia conocida de al menos 2 años de evolución y calcificaciones visibles en la Radiografía simple y/o en la Tomografía Computerizada (T.C.) muy posiblemente sufriera un Oligodendroglioma. De hecho se le reconoce como el tumor más epileptógeno 50-81%, frente al 40-66% de los astrocitomas, 33-50% de los ependimomas, 30-42% de los glioblastomas o 30-40% de los meningiomas.

Los pacientes que padecen epilepsia medicamente intratable, tienen como causa subyacente un oligodendroglioma, ganglioglioma o astrocitoma de bajo grado más frecuentemente. El tipo de epilepsia es en 1/3 parte de los casos en forma de crisis parciales complejas, en otra 1/3 parte crisis parciales complejas y tónico-clónica generalizadas, y en la 1/3 parte restante una mezcla de formas: crisis tónico-clónicas generalizadas, parciales simples, ausencias, parciales simples y complejas. El tipo de epilepsia guarda estrecha correlación con la localización del proceso estructural.

Hasta un 20% de estos tumores se localizan en línea media o tienen un crecimiento bilateral. En las localizaciones en lóbulos temporales el 90% de las descargas epileptiformes se originaban en las estructuras mesiales, como la amígdala, el uncus, hipocampo anterior y gyrus parahipocampal. En un 30% de los pacientes, pueden incluso identificarse focos múltiples, al menos 2 focos, bien en el mismo lóbulo o en lóbulos distintos. En ocasiones se describen a edades tempranas, epilepsias parciales bien definidas como entidades clinicopatológicas. Un ejemplo de estas es la epilepsia benigna de la infancia con espigas rolándicas, caracterizada por hallazgos electroencefalográficos en pacientes de 3-13 años de edad restringida a regiones centrotemporales-rolándicas y en las que se identifican frecuentemente lesiones tumorales, entre ellas oligodendrogliomas.

Las otras formas clínicas de manifestarse un oligodendroglioma en su presentación o durante su evolución están condicionadas por la topografía de la lesión y el grado histológico.

Los pacientes que sufren de un oligodendroglioma anaplásico tienen más posibilidades de debutar clínicamente más precozmente, incluso de manera ictal, en ocasiones debido a episodios hemorrágicos en el seno de la lesión.

Tratamiento

Las pautas de tratamiento general no difieren significativamente de las del resto de los gliomas. La edad, la localización del tumor, la clínica y el estado general del paciente (índice de Karnofsky) son los factores fundamentales que van a determinar el tratamiento.

Como criterio general de actuación debemos conocer en primer lugar el diagnóstico histológico a través de una biopsia o cirugía del tumor, y en segundo lugar decidir qué tratamiento es el más adecuado en base a la histología, edad, localización del tumor, clínica y estado general del paciente. El tratamiento puede limitarse a efectuar un seguimiento del paciente, o bien plantear una cirugía radical, asociada o no a radioterapia y/o quimioterapia.

Los pacientes a quienes se les practicó una resección total del tumor tuvieron una supervivencia mayor. Esto suele suceder en pacientes jóvenes y con oligodendrogliomas de bajo grado. Por lo tanto, parece razonable proponer una cirugía agresiva en las lesiones accesibles y con poco riesgo de secuelas.

Radioterapia

Son tumores infiltrantes, sólo en pocas ocasiones se puede conseguir una resección total, por lo que es aconsejable plantear un tratamiento adyuvante, sin embargo el papel de la radioterapia no ha sido establecido de forma concluyente. Algunos autores consideran que la radioterapia en los gliomas supratentoriales de bajo grado mejora la supervivencia especialmente en adultos , otros no observan diferencias significativas en la supervivencia a los 5 años. Ante la falta de acuerdo sobre la eficacia de la radioterapia, se deben considerar sus riesgos, especialmente en niños. Se puede plantear en los astrocitomas mixtos anaplásicos y con resecciones subtotales.

La Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) ha investigado la dosis-respuesta en radioterapia para el tratamiento de los gliomas de bajo grado (astrocitomas, oligodendrogliomas y oligoastrocitomas mixtos), sin poder demostrar diferencias significativas en la supervivencia entre los dos niveles de radioterapia investigados (45 Gy en 5 semanas o 59,4 Gy en 6,6 semanas).

Quimioterapia

Los estudios publicados sobre la eficacia de la quimioterapia en el tratamiento de los gliomas mixtos indican que es beneficiosa para el tratamiento de los oligoastrocitomas malignos, especialmente cuando se administra antes de la radioterapia (12,21). Estas respuestas se produjeron en todos los casos tratados, independientemente de la proporción de cada tipo celular o de su grado de malignidad . La combinación de quimioterápicos más utilizada para el tratamiento de estos tumores es PVC (Procarbacina, Vincristina y CCNU)

En posteriores publicaciones parece confirmarse que para el tratamiento de oligodendrogliomas anaplásicos la radioterapia combinada con quimioterapia adyuvante ofrece sólo una mínima ventaja sobre la radioterapia sola. Sin embargo, en los gliomas mixtos anaplásicos la quimioterapia resulta eficaz. Los oligodendrogliomas anaplásicos y los gliomas mixtos recidivados son quimiosensibles, si no han sido tratados previamente con quimioterapia, pero la mayoría son resistentes después de la segunda recidiva.

Pronóstico

Recidivas

Con frecuencia el oligodendroglioma recidiva localmente, pero en general sus recidivas suelen ser más tardías que en el caso de los astrocitomas. En estas recidivas se puede mantener la morfología original del tumor, o por el contrario, se aprecian zonas con mayor grado de malignidad.

Diseminación

Por lo general es por el neuroeje y se ha señalado por numerosos autores que es el tumor primario cerebral con mayor capacidad de diseminación por el Sistema Nervioso después del meduloblastoma. No obstante, estas siembras no significan necesariamente mayor malignidad. También se han descrito casos de metástasis extracraneales, siempre en enfermos previamente operados.

Factores que influyen en el pronóstico

En cuanto al pronóstico, es una neoplasia que por lo general tiene un curso lento, con tiempos de supervivencia media entre 4 y 8 años en la mayoría de las series de la literatura.

Existe general consenso en que los oligodendrogliomas tienen mejor pronóstico que los astrocitomas de igual grado y en que los astrocitomas con componente oligodendroglial tienen mejor pronóstico que los astrocitomas difusos del mismo grado.

Daumas-Duport encuentran, como factores pronósticos, la existencia de captación de contraste en el tumor (3 años de supervivencia media, frente a 11 años para tumores sin captación de contraste) y la presencia de hiperplasia endotelial vascular en el estudio histológico (3,5 años de supervivencia media frente a 11 años si no existe hiperplasia endotelial).

Por el contrario, no encontraron significación pronóstica para factores como la presencia de mitosis, necrosis ni de atipias celulares.

Se admite en la actualidad que el grado histológico del tumor, el índice de proliferación celular (índice de Ki-67), el grado de resección quirúrgica (que muchas veces está en función de la localización) y el hecho de que el tumor presente o no captación de contraste en los estudios de neuroimagen, influyen significativamente en la supervivencia a largo plazo de los pacientes.

Los tumores cuya única clínica fueron crisis epilépticas de larga evolución tienen un curso más benigno.

Mortalidad a los 10 años del 45.8%. Junto a los meduloblastomas y astrocitomas G.I-III, es de los tipos de tumor en los que se ha mejorado en los últimos 20 años el pronóstico vital de los pacientes que lo padecen gracias al avance de los procedimientos diagnósticos y terapéuticos.

En pacientes en edad pediátrica, menores de 14 años, el pronóstico vital está condicionado por diversos factores. La sintomatología con que debutan clínicamente, el que exista déficit neurológico y/o cuadro de hipertensión endocraneal, así como la radioterapia postoperatoria, son factores a considerar por encima incluso del grado histológico en algunas series.

Bibliografía

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Bibliografía

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Meningioma

Tumor cerebral

Un tumor cerebral es un crecimiento descontrolado de células derivadas de componentes cerebrales (tumores primarios) o de células tumorales localizadas en otras áreas del organismo (metástasis).1

Los tumores pueden ser benignos o malignos, dependiendo de la rapidez de su crecimiento y de si logran resecarse o curarse mediante el tratamiento neuroquirúrgico. A diferencia de los tumores de otros tejidos, la distinción entre manifestaciones benignas y malignas no es tan clara, por ejemplo, algunas lesiones benignas pueden infiltrar regiones enteras con comportamiento clínico maligno. Las neoplasias malignas producen metástasis, lo cual constituye un hecho excepcional. Las metástasis hacia el SNC provienen, en orden de frecuencia, del pulmón, mama, piel (melanoma), riñón y gastrointestinal y tienden a crecer entre la unión de la corteza y la sustancia blanca.

Clasificación

Determinación de la malignidad según las características histológicas del tumor.2

Tumores de evolución lenta (Bajo grado)
Tumores de grado I benignos, de crecimiento lento y circunscriptos.
Tumores de grado II De crecimiento lento, pero con límites imprecisos, o de extensión.
Tumores de evolución rápida (alto grado)
Tumores de grado III Tumores anaplásicos, su evolución es más rápida.
Tumores de grado IV Tumores malignos, muestran signos histológicos de crecimiento muy rápido en todas las regiones examinadas.

Tumores primarios

1. Gliomas

a. Astrocitomas

Constituyen el 25-30 por ciento de los gliomas. Se presentan en los hemisferios cerebrales en los adultos y en el cerebelo en los niños.
Glioblastoma multiforme, corte histológico.
Clasificación de la OMS para los astrocitomas
Grado I-OMS: Astrocitoma pilocítico, Tumor disembrioplástico neuroepitelialGrado II-OMS: Astrocitoma difuso (de bajo grado)

Grado III-OMS: Astrocitoma anaplásico

Grado IV-OMS: Glioblastoma multiforme

b. Oligodendroglioma

Este tipo de tumor representa el 6 por ciento de los gliomas, y suele presentarse entre la cuarta y quinta décadas de la vida. Su localización más frecuente es en los lóbulos frontal y temporal.4

Gliomas malignos

Son los tumores cerebrales primarios más frecuentes y agresivos. Causan globalmente un 2 por ciento de las muertes por cáncer.5 Los tres tipos histopatológicos más frecuentes son el glioblastoma multiforme, el astrocitoma anaplásico y el oligodendroglioma anaplásico. Estos tumores poseen una alta tasa de recidiva local tras tratamiento quirúrgico, progresando localmente, lo que finalmente termina causando la muerte del paciente. Se diseminan principalmente a través de la sustancia blanca o por vía líquido cefalorraquídeo. A diferencia del resto de las neoplasias malignas avanzadas, éstas no dan metástasis a distancia.

Glioblastoma multiforme: Constituye la forma más agresiva de los astrocitomas (tumor grado IV-OMS). Tradicionalmente se admitía que presentaba una supervivencia media, a los dos años, de aproximadamente 10 por ciento.6 El tratamiento requiere un abordaje multidisciplinar que incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia. Con uno de estos protocolos de tratamiento, el protocolo de Stupp7 se ha alcanzado recientemente una supervivencia del 25% y aún más en los casos en los que se consiguió una extirpación completa. El ideal es que en el tratamiento participen especialistas en neurocirugía, neurología y oncología.8 Aunque el pronóstico es malo se han conseguido avances en los últimos años. Por ejemplo, la utilización de un producto (5-aminolevulinico) consigue colorear el tumor bajo luz fluorescente y mejorar la extirpación.9 Es recomendable impulsar la participación en ensayos clínicos para buscar nuevos tratamientos,10 se continúan buscando nuevos tratamientos con fármacos, inmunoterapia y virus oncolíticos.

2. Meningiomas

Constituyen el 15-20 por ciento de los tumores intracraneanos primarios. Son más frecuentes entre los 20 y los 60 años de edad. Se originan en las células aracnoideas de las meninges, son muy frecuentes y benignos; están encapsulados y bien limitados, aparecen en cualquier lugar del cerebro (supra e infratentorial).

Tumores secundarios (metástasis)

Las células cancerígenas de un sitio primario pueden viajar hasta el cerebro a través del sistema circulatorio, a través de la vía linfática y del líquido cefalorraquídeo. La forma más común es la circulatoria.

El cerebro es el sitio de preferencia de metástasis del melanoma y del cáncer de las células pequeñas de pulmón. En el varón, las metástasis provienen principalmente del pulmón, del colon y del riñón. En la mujer, los casos más frecuentes son el cáncer de mamas, de pulmón, de colon y el melanoma.11 Las metástasis espinales ocurren en el 5 por ciento de los pacientes con cáncer, más frecuentemente en el cáncer de mama, de próstata y elmieloma múltiple.

Clínica

Los tumores cerebrales causan síntomas variados. En general, se distinguen las manifestaciones derivadas de la hipertensión intracraneal, y los síntomas secundarios a la expansión tumoral, estos últimos denominadossignos focales, que dependen de la estructura anatómica afectada.

  • Síntomas de hipertensión intracraneal
    • Visión doble
    • Dolor en una extremidad
    • Cefalea
    • Vómitos
    • Edema de papila y alteraciones visuales
    • Trastornos del comportamiento (irritabilidad, labilidad emocional, fallos en el discernimiento, alteraciones de la memoria, falta de iniciativa, indiferencia a las costumbres sociales.)
  • Síndromes focales: Son manifestaciones que orientan la localización de la lesión.

Diagnóstico

El diagnóstico se realiza mediante exámenes imagenológicos como la TAC o la resonancia magnética (RM), las cuales permiten conocer la localización y el tamaño del tumor y además sugerir la naturaleza del mismo, pero es la biopsia la que indica el tipo exacto de tumor.

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Necrosis en empalizada

Glioblastoma multiforme

Constituye la forma más agresiva de los astrocitomas (tumor grado IV-OMS) y es uno de las formas más agresivas de cáncer humano (Wen y col., 2008).

Epidemiología

Los glioblastomas multiformes son los tumores cerebrales primarios mas frecuentes.

En el 2011 la incidencia es de aproximadamente 10.000 habitantes de EE.UU cada año.

Se presenta con una frecuencia de 2 a 3 casos nuevos anuales por cada 100.000 habitantes, en la mayor parte de los países europeos y EE.UU (Jemal y col., 2010).

Los glioblastomas son poco frecuentes en los niños (0,6-7,9 % de todos los glioblastomas), y el pronóstico es mejor que la de los glioblastomas observados en adultos (Márquez-Rivas 2010; Khalatbari y col., 2011).

La incidencia en el noroeste de Grecia fue mayor en comparación con los datos de otros estudios realizados en Europa, Asia y EE.UU (Gousias y col., 2009).

En un trabajo publicado sobre la población de Gironde en Francia, se ha observado un incremento desde 1980. La mejora en las herramientas de diagnóstico tales como una tomografía computarizada y resonancia magnética, los cambios observados en las clasificaciones histológicas, y los ajustes en las prácticas de neurocirugía han contribuido sustancialmente a este aumento. Por otra parte, el envejecimiento de la población y la creciente incidencia del glioblastoma en pacientes mayores de 60 años de edad son explicaciones adicionales.

En esta región de Francia, se ha establecido un registro especializado, siendo la incidencia anual del glioblastoma 4.96/100, 000.

Se observan amplias variaciones geográficas, posiblemente vinculadas con el origen étnico. Sin embargo, el papel de los factores intrínsecos y / o extrínsecos no se pueden descartar. Comparar los datos entre los registros es difícil y requiere, herramientas de diagnóstico.

El origen étnico, edad, sexo, síndromes hereditarios, algunos polimorfismos constitutivos, y la irradiación del cerebro son importantes factores de riesgo.

Otros factores de riesgo son discordantes o no se confirmaron debido a las limitaciones metodológicas.

Los estudios futuros que combinen polimorfismos constitutivos y la evaluación de la exposición son susceptibles de proporcionar datos consistentes e importantes que mejorarán nuestro conocimiento de la epidemiología del glioblastoma (Baldi y col., 2010).

Clasificación

Subtipos

Un subtipo,se caracteriza por la amplificación frecuente o mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico del protooncogen (EGFR)

Otro subtipo, denominado proneural, alberga mutaciones frecuentes en p53, crecimiento derivado de plaquetas receptor del factor A e isocitrato deshidrogenasa.

Un tercer tipo, denominado mesenquimal, se caracteriza por mutaciones frecuentes en la neurofibromatosis gen tipo 1 (NF-1).

Los estudios realizados por Phillips y Verhaak demostraron una mayor supervivencia global en pacientes con glioblastoma proneural en relación con otros subtipos moleculares (Phillips y col., 2006; Verhaak y col., 2010).

Según su desarrollo

Glioblastomas primarios o de novo, que se desarrollan más rápidamente, con una historia clínica de corta duración.

Glioblastomas secundarios, desarrollados mediante progresión tumoral a partir de astrocitomas de bajo grado (grado II de la OMS), o anaplásicos (grado III de la OMS).

Existe una evidencia creciente de que estos subtipos de glioblastomas constituyen dos entidades clínicas diferentes, que se manifiestan en pacientes de edad diferente y se desarrollan mediante rutas genéticas distintas.

Los glioblastomas primarios se presentan en pacientes de mayor edad y se caracterizan por la presentación de amplificación/sobreexpresión de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), hiperactivación PI3K , mutaciones de PTEN, deleciones de p16 o sobreexpresión de MDM2, mientras que los glioblastomas secundarios se presentan en pacientes más jóvenes y contienen mutaciones de p53 como característica genética preponderante, aunque no exclusiva.

Grado de Kernohan

Características radiológicas

I TC: hipodensidad RM: señal anómala no se observa efecto de masa ni refuerzo

II TC: hipodensidad RM: señal anómala se observa efecto de masa pero no refuerzo

III: refuerzo complejo

IV:necrosis (refuerzo en anillo)

La clasificación de los gliomas mediante TC o RM es imprecisa, pero es de utilidad como evaluación preliminar.

Esta clasificación no es aplicable a los pacientes pediátricos.

La mayoría de los gliomas de bajo grado no se observan con refuerzo ni en la TC ni en la RM (aunque algunos autores opinan que hasta 40% presenta refuerzo, en cuyo caso probablemente tengan peor pronóstico).

Por lo general, son hipodensos en la TC. La mayoría son hipointensos en las imágenes T1 de RM y, en T2, presentan cambios que exceden el volumen del tumor.

Algunos gliomas malignos se observan sin refuerzo. Refuerzo en anillo de los glioblastomas multiformes: el centro de hipodensidad que se observa en la TC representa la necrosis. El anillo de refuerzo que lo rodea es el tumor celular, pero también se han hallado células tumorales hasta una distancia de 15 mm del anillo.

Localización

Los datos de tres registros de cáncer demuestran un aumento de la incidencia de glioblastomas en el lóbulo frontal, lóbulo temporal, y el cerebelo, y una reducción de la incidencia en otras regiones del cerebro. Aunque esto puede representar un sesgo, la causa de estas tendencias observadas es desconocida (Zada y col., 2011).

Los glioblastomas multiformes de ubicación infratentorial son infrecuentes y, a menudo representan una diseminación subaracnoidea de un tumor supratentorial, lo cual se utiliza como justificación para la radioterapia holocraneal.

Etiología

Los estudios llevados a cabo desde los 1980s sugieren que los glioblastomas, al igual que otros tipos de cáncer, surgen como acumulación de alteraciones genéticas.

Estas alteraciones pueden tomar la forma de modificaciones epigenéticas, mutaciones puntuales, translocaciones, ampliaciones o supresiones y modificar las funciones de los genes de una manera que desregulan las vías de señalización celular que conducen al fenotipo del cáncer (Stratton y col., 2009).

Se han descrito multitud de factores etiológicos como la exposición a corrientes eléctricas, el uso de teléfonos móviles pero de todos ellos el único factor etiológico descrito como causante de un glioma de alto grado es la exposición crónica a derivados petroquímicos.

Etiopatogenia

La diversidad y la cantidad de las alteraciones moleculares presentes en glioblastomas probablemente sea el motivo por el que todavía no se han encontrado fármacos efectivos para combatirlos.

En la actualidad, con la aparición de nuevas técnicas de biología molecular, se puede intentar individualizar y clasificar a los pacientes en función de su expresión génica.

Esto abre una ventana esperanzadora a la aparición de nuevos fármacos que tengan como diana exclusiva a los genes y/o proteínas alterados de las células tumorales en función de su patrón de expresión génica individualizado para cada tumor (Franco-Hernández y col., 2007).

El desarrollo de glioblastomas podría estar ligado a amplificación de EGFR (cromosoma 7) y ERBB2 (cromosoma 17), además de a otros loci, mientras que las deleciones podrían asociarse a pérdida de función de los genes supresores de tumores RB (cromosoma 13), pl6 (cromosoma 9), PTEN y DMBT1 (cromosoma 10).

Por el contrario, p53, en el cromosoma 17, no se mostró afectado.

Muestran una hiperactivación de la vía PI3K-Akt, una cascada de señalización pro-tumorigénica que contribuye a la patogenia.

Anatomía patológica

Los hallazgos histológicos asociados a estos tumores son (es posible que no todos estén presentes; esta lista no sigue ninguno de los sistemas convencionales de clasificación ya mencionados):

• astrocitos gemistocíticos

• neovascularización con proliferación endotelial

• zonas de necrosis

• células en seudoempalizada que rodean las áreas de necrosis

Sobreexpresa los receptores α2 (IL-13Rα2), de la interleucina 13, un receptor de tumor restringido que no está presente en el cerebro normal (Nguyen y col., 2011).

Características anatomopatológicas

Se observan astrocitos gemistocíticos sólo en los astrocitomas gemistocíticos y en los glioblastomas multiformes.

La tinción para detectar la proteína acida fibrilar de la neuroglía es positiva en la mayoría de los astrocitomas (sin embargo, es probable que no sea positiva en algunos gliomas indiferenciados y en los astrocitomas gemistocíticos, porque es necesario que haya astrocitos fibrilares para que el resultado sea positivo).

Los gliomas pueden contener una zona de necrosis quística central, pero también pueden estar asociados a quistes, incluso sin necrosis.

Cuando se aspira líquido de estos quistes, es posible diferenciarlo del LCR porque, por lo general, es xantocrómico y, con frecuencia, se coagula una vez extraído (a diferencia de, p. ej., el líquido extraído de un higroma subdural crónico). Si bien los quistes pueden estar asociados a gliomas malignos, se asocian con mayor frecuencia a los astrocitomas pilocíticos.

Los gliomas de alto grado se clasifican en grado tres y cuatro y según Kernohan el grado 3 presenta atipias celulares mitosis y proliferación endotelial vascular.

El grado 4 presentaría además necrosis.

Según Daumas-Dauport el astrocitoma anaplásico presenta dos de estas características y el glioblastoma multiforme tres o cuatro de estos criterios.

Alteraciones Genéticas

En el desarrollo están implicados numerosos genes. Los estudios de pérdida de heterozigosidad (LOH) constituyen el método más ampliamente usado, desde el punto de vista molecular, para determinar la pérdida de material genético

Las alteraciones genéticas y epigenéticas frecuentes son la amplificación de EGFR (51,5%), la mutación del gen TP53 (33,8%), pérdida de CDKN2A (32,4%), pérdida de TP53 (16,2%), la metilación del promotor MGMT (33,8%) y la mutación IDH1 (5,9 %) (Motomura et al. 2011)

Pérdida de heterozigosidad (LOH) del cromosoma 10.

Alteraciones de la vía TP53/MDM2/P14arf

Alteraciones de la vía p16ink4/RB1/CDK4

Alteraciones en el gen EGFR

Expresión de YKL-40

Factores de crecimiento y angiogénicos sobrexpresados

Fisiopatología

Los gliomas pueden diseminarse de los siguientes modos (nota: < 10% de los gliomas recidivantes aparecen alejados del lugar afectado originalmente 1. a través de la sustancia blanca A. cuerpo calloso (CC) 1. a través de la rodilla o del cuerpo del CC -» compromiso bilateral del lóbulo frontal (“glioma en alas de mariposa”) 2. a través del rodete del CC —> compromiso bilateral del lóbulo parietal B.pedúnculos cerebrales —> compromiso del mesencéfalo C. cápsula interna —> los tumores alojados en los núcleos básales invaden el centro semioval D.fascículo uncinado —> tumores simultáneos de los lóbulos frontal y temporal E.comisura intertalámica —> gliomas talámicos bilaterales 2. por vía del LCR (siembra subaracnoidea): los gliomas de alto grado provocan siembras meníngeas y ventriculares con una frecuencia de 10%-25% 3.es infrecuente que la diseminación se produzca por vía circulatoria general. Clínica La clínica de estos tumores viene dictada por la compresión que produce, la destrucción parenquimatosa , el bloqueo de la circulación del líquido cefaloraquídeo así como la compresión vascular. Se caracteriza por el déficit neurológico progresivo. Un 50% presentan cefaleas de carácter matutino acompañado de náuseas y vómitos. Un 30% de los casos presenta una crisis epiléptica. Pueden haber alteraciones psiquiátricas en el sentido de cambios de carácter. Compresión de Pares craneales. Deterioro brusco del nivel de conciencia por hemorragias edema peritumoral masivo, hidrocefalia por obstrucción del líquido cefaloraquídeo. Puede haber también síndrome de isquemia transitorias por obstrucción de vasos.

Diagnóstico

Se debe realizar Resonancia nuclear magnética con contraste.

Los hallazgos se pueden dividir en cuatro grados de Kernohan:

El grado tres que se caracteriza por captación de contraste sin efecto masa y el cuarto grado por captación de contraste y efecto masa.

Rn RM tras la administración de Gadolinio endovenoso se evidencia un realce heterogéneo y periférico, con componente quístico necrótico, generalmente la lesión se acompaña de alteración de la señal de morfología digitiforme de la sustancia blanca adyacente.

Diagnóstico Diferencial

El diagnóstico diferencial habrá que realizarlo con todos las lesiones que captan contraste en anillo como son la metástasis, absceso cerebral pero también con infarto cerebral y linfoma.

Tratamiento

El tratamiento actual consiste en la resección quirúrgica máxima seguida de radioterapia y temozolomida ( Stupp y col., 2005, Stupp y col., 2009).

A pesar de este tratamiento agresivo, la mediana de supervivencia se mantiene aproximadamente en 14 meses.

El tratamiento quirúrgico va a depender de la localización del tumor la edad del paciente y el grado de Karnofski.

En localizaciones no elocuentes se realizará una citoreducción lo más amplia posible seguida de un régimen de radioterapia que consiste en una aplicación de 60 Gy (veinte Gy sobre el hecho tumoral y 40 Gy holocraneales).

Hoy en día la mayoría se operan usando sistemas de neuronavegacióna partir de los datos 3D preoperatorios.

El tratamiento quimioterápico, particularmente con nitrosoureas, se ha mostrado sólo parcialmente eficiente.

Inmunoterapia (Jackson y col., 2011).

Otros tratamientos.-

Proton beam radiosurgery Boron-neutron capture Terapia génica etc………..

La sustancia P es el ligando principal de los receptores de neurocinina 1 (NK-1), que se expresan constantemente en los gliomas malignos.

El vector P 111In/90Y-DOTAGA se une a estos receptores y puede ser utilizado para el tratamiento local de tumores cerebrales (Kneifel 2007).

La radioterapia local con (213)Bi-DOTA-[Thi (8),Met(O (2)) (11)]-substance P es factible y puede representar un tratamiento innovador y eficaz para los gliomas de áreas elocuentes (Cordier 2010).

Biopsia estereotáxica en los siguientes casos: Tumores muy pequeños

Pacientes en mal estado para anestesia general.

En localizaciones elocuentes. (La diana debe ser el centro necrótico y el anillo hipercaptante).

Los corticosteroides siguen siendo el pilar para el manejo del edema cerebral causado desde la década de 1960 aunque el uso crónico puede causar un síndrome de Cushing iatrogénico (Wheeler y col., 2011).

Futuro

Receptor de EGFR conjugado con nanopartículas de óxido de hierro (Bouras y col., 2012).

Pronóstico

La edad del paciente en el momento del diagnóstico y la extensión de la resección se han asociado de forma independiente con la supervivencia.

Los pacientes con tumores metilación del promotor de la MGMT y resección completa tuvieron el mejor pronóstico. El grado de resección actúa sinérgicamente con la radioquimioterapia concomitante y adyuvante, especialmente en pacientes con la metilación del promotor MGMT (Stummer y col., 2012).

Sin tratamiento, la mediana de supervivencia es de aproximadamente 3 meses (Walker y col., 1978).

Estos tumores están asociados con el tiempo de supervivencia más baja, que es de 1-2 años.

Se han implicado varios factores pronósticos que afectan el resultado a largo plazo en pacientes con glioblastoma multiforme.

Estos incluyen una edad más joven, sexo femenino, resección quirúrgica agresiva, componente oligodendroglial, glioblastoma de células gigantes, bajo índice de proliferación, p53 alta y bajo factor del receptor para positividad de EGFR.

La edad en el momento del diagnóstico inicial, la puntuación de Karnofsky, y el estado de metilación del promotor O (6)-metilguanina ADN-metiltransferasa son los predictores mejor documentados (Okita y col., 2012).

Stummer y col., añade la resección quirúrgica macroscópicamente completa (Stummer y col., 2012).

El objetivo de un enfoque neoadyuvante es la reducción de las células del tumor dentro de la masa tumoral y en la zona de infiltración (Cordier 2010), pero la resección quirúrgica completa más allá de los márgenes del tumor no se puede lograr en el glioblastoma multiforme (GBM), debido a la naturaleza infiltrante.

La combinación de la amplificación gen-EGFR y pérdida de heterozigosidad (LOH)del cromosoma 10, son de peor pronóstico.

Escala de la RTOP-RPA (Radiation Therapy Oncology Group recursive partitioning analysis)

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